1506年达·芬奇应召到米兰完成一幅争议已久的作品时，丽莎的家族正遭受个人危机和政治巨变的打击。丽莎的第六个孩子焦孔多出生仅一个月便夭折了;她的妹妹因为没有嫁妆而被迫进入了修道院，被人指控和当地男青年在深夜聚会，行“淫秽之事”;她的女儿卡米拉12岁时来到修道院，19岁时便去世了。

丽莎不安分的丈夫则两次面临着放高利贷的指控，并以梅迪奇家族同情者的罪名而短暂地受到关押，不过后来这个家族再次执掌权势后他也随之东山再起。弗朗切斯科·德尔焦孔多73岁去世前，安排他“品格高贵”的妻子与他们的儿子皮耶罗生活在一起。

然而，丽莎来到了最小的女儿玛丽埃塔所在的圣奥尔索拉修道院。1542年63岁去世时，她不顾丈夫的嘱托，选择在修道院中长眠而不是安葬在家族的墓地。法医们希望能从不久前在该修道院出土的几具尸骨中找到她的遗骸。

达·芬奇最后一位保护人、法国国王弗朗西斯一世把这幅作品放在枫丹白露宫奢华的盥洗室内。路易十四后来把“她”请到了凡尔赛宫。被《蒙娜丽莎》倾倒的拿破仑一直把这幅画作安放在他杜伊勒里的卧室内。在卢浮宫展出两个世纪后，这幅画仍然是人们诗歌、剧作、歌曲灵感的来源，对它的复制、模仿更是数不胜数。这是为什么呢?